遺伝子　　COL1A2　　COL1A1
遺伝子座　7q21.3　　　17q21.33
表現型　　骨形成不全症IV型
表現型OMIM　　166220
遺伝子・遺伝子型OMIM　　120160　120150
遺伝形式　常染色体優性

IV型OI
強膜が正常な骨形成不全

テキスト

骨形成不全症IV型(OI4)はCOL1A1遺伝子(120150)またはCOL1A2遺伝子(120160)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

説明

骨形成不全症(OI)は、90%以上の症例でI型コラーゲンの異常により引き起こされる結合組織疾患である。かなりの表現型のばらつきのため、Sillenceら(1979)はOIサブタイプの分類を開発した:青色強膜を伴うOIタイプI(166200);先天性OIとしても知られる周産期致死性OIタイプII(166210);正常強膜を伴う進行性変形型であるOIタイプIII(259420);および正常強膜を伴うOIタイプIV。Levinら(1978)は、象牙質形成不全症の有無に基づいて、OIサブタイプをさらにA型とB型に分けることができることを示唆した。

臨床的特徴

オーストラリアでの研究に基づいて、Sillenceら(1979)は、青色強膜を伴う優性遺伝性骨形成不全症(OI型)に加えて、正常な強膜を有する変種があると結論付けた。これはBauzeら(1975)とFrancisら(1975)が「blue-eyed」と「white-eyed」のOIを区別したことと一致し、生化学的な違いによって支持された。Sillenceら(1979)は、多くの「青眼」家系と対照的に「白眼」型の2家系のみを見出した。彼らは、Holcomb(1931)によって報告された家系が「青眼」のカテゴリーに該当することを示唆した。Ekman (1788)またはLobstein (1835)によって報告された家系では、青色強膜も難聴も認められなかった。

Johnsonら(2002)は、著者らがIVB型の「変異型」と命名した35歳の女性と彼女の子供のうちの2人を報告した。女性は出生時に大腿骨の重度の角度奇形を伴う四肢の短縮を示していた。3か月から1年後にかけて、患者の脚はギプスギプスで維持され、これはわずかに弯曲を改善した。歩行開始後、下肢は成人期を通して持続する有意な改善を示した。患者は淡青色強膜を有し、IV型OI症例の最大10%に起こりうる、易挫傷性、生涯にわたる骨折3例、腰椎すべり症の最近の発症、および象牙質形成不全症であった。息子と娘は妊娠中に重度の影響を受けることが示された。Johnsonら(2002)は、発端者は当初、kyphomelic dysplasiaに分類されていたが(211350)、分子解析ではCOL1A2遺伝子に変異が認められた(120160.0050)。

生化学的特徴

Wenstrupら(1986)は、IV型OI患者の培養皮膚線維芽細胞から、I型プロコラーゲン分子の2つの集団が合成されることを見出した。I型プロコラーゲンの総量とα‐2鎖に対するα‐1の比率は正常であった。その違いは、1分子の場合には過剰な翻訳後修飾によることが示された。さらに、異常な鎖を三重らせんに取り込むと、3本の鎖すべてが過剰に修飾されるようであった。α-1鎖とα-2鎖のどちらが突然変異部位であるかは同定されなかった。この変化には、この分子のCOOH-プロペプチドが関与していると考えられた。生化学的異常は、以前は周産期致死性OI II型でのみ認められていた。連鎖研究により1型コラーゲンのα-2鎖の異常が示された大家系において、Wenstrupら(1986)は、罹患者2人の線維芽細胞がα-2鎖の2つの集団:1つの正常集団および3重らせんドメインの中央から約10アミノ酸の欠失を有する1つを合成することを見出した。

診断

Byersら(2006)は、OIが疑われる場合の遺伝学的評価に関する診療ガイドラインを発表した。

出生前診断

Tsipourasら(1987)は、COL1A2遺伝子に遺伝的に連鎖したⅣ型OIの家系において、罹患した親から正常なCOL1A2対立遺伝子を受け継いだ胎児が罹患していないことを連鎖解析によって示した。

De Vosら(2000)は、男性パートナーがCOL1A2遺伝子のエキソン19においてG-to-A置換し、gly247-to-ser (G247S)ミスセンス変化をもたらしたカップルにおける着床前遺伝子診断による健康な双生児の達成を報告した。

臨床管理

Plotkinら(2000)は、2歳未満の重症OI患者9例(登録時2.3～20.7ヵ月)を研究し、そのうち8例はIII型OI、1例はIV型OIで、12ヵ月間であった。パミドロネートを3日間連続のサイクルで静脈内投与した。患者は治療期間中に4～8サイクルを受け、累積投与量は平均12.4mg/kgであった。治療中は定期的に臨床変化を評価し、治療6～12ヵ月後に放射線学的変化を評価した。対照群は、パミドロネート治療を受けていない、年齢をマッチさせた、重度の罹患OI患者6名で構成された。治療中、骨ミネラル密度(BMD)は86%～227%の間で増加した。zスコアで示される正常からの逸脱は、-6.5+/2.1から-3.0+/2.1に減少した(P<0.001)。対照群では、BMD zスコアが有意に悪化した。椎骨冠状断面積は全治療患者で増加したが(11.4+/3.4～14.9+/1.8cm2; P<0.001)、無治療群では減少した(P<0.05)。治療患者では、骨折率は対照患者より低かった(2.6+/2.5対6.3+/1.6骨折/年;P<0.01)。初回投与サイクル中によく知られている急性期反応を除いて、有害な副作用は認められなかった。著者らは、3歳未満の重症OI患者におけるパミドロネート治療は安全であり、BMDを増加させ、骨折率を低下させると結論付けた。

Astrom and Soderhall (2002)は、重度のOIまたは軽症型であるが脊椎圧迫骨折を有する小児および青年(0.6～18歳)28例を対象に、パミドロン酸二ナトリウム(APD)を用いた前向き観察研究を実施した。血清(アルカリホスファターゼ、オステオカルシン、プロコラーゲン‐1C末端ペプチド、コラーゲン‐1テレオペプチド)および尿(デオキシピリジノリン)における全ての骨代謝変数は、骨代謝回転の低下があることを示した。全患者が有益な効果を経験し、若年患者は重大な副作用なしに、幸福、疼痛、および可動性の改善を示した。椎体リモデリングも見られた。同博士らは、APDはOIの小児および青年に対する効率的な対症療法であると思われると結論付けた。

Rauchら(2002)は、OI I型、III型、またはIV型の患者45人(女児23人、男児22人)を対象に、周期的パミドロン酸静脈内投与(初回生検時の年齢、1.4～17.5歳)による2.4 +/0.6年の治療前後で腸骨組織形態計測のパラメータを比較した。皮質幅および骨梁数の増加による骨量の増加が認められた。しかし、海綿骨リモデリングの骨表面ベース指標は減少した。いずれの患者にも石灰化欠損のエビデンスはなかった。

Lindsay(2002)は、OIの小児におけるビスフォスフォネート療法の機序、効果、リスク、および有益性をレビューした。同氏は、重症OIの多くの小児の臨床経過および付随する罹病率は、慎重な使用により明らかに改善されると述べた。それにもかかわらず、ビスフォスフォネートは骨に蓄積し、残存レベルは長年後に測定可能であるため、このアプローチの長期的な安全性は不明であった。同博士は、長期安全性データが得られるまでは、パミドロネートによる介入は、有益性が明らかにリスクを上回った患者にのみ実施することを推奨した。

Rauchら(2003)は、I型、III型、IV型のOI患者165例を対象に、パミドロネートの静脈内投与が骨およびミネラル代謝に及ぼす影響を評価した。全患者にパミドロン酸を3日間連続で静脈内注入し、2～4ヵ月の年齢依存的間隔で投与した。初回注入サイクルの3日間に、イオン化カルシウムの血清濃度は低下し、血清PTH濃度は一過性にほぼ倍増した。2～4か月後、イオン化カルシウムは治療前のレベルに戻った。4年間のパミドロネート療法中、イオン化カルシウム濃度は安定していたが、PTH濃度は約30%上昇した。結論として、血清カルシウム濃度はパミドロン酸注入中および注入後にかなり低下する可能性があり、特に初回注入サイクルでは綿密なモニタリングが必要である。長期治療では、骨代謝回転は健康な小児よりも低いレベルに抑制される。著者らは、OIの小児における慢性的な骨代謝回転の低下の結果は不明であると述べた。

Zeitlinら(2003)は、中等度から重度のI型、III型、IV型の小児および青少年(ベースライン時の年齢が0.04～15.6歳)を対象に、周期的なパミドロン酸静脈内投与中の縦断的成長を分析し、4年間の治療が有意な身長増加につながることを明らかにした。

Rauchら(2006)は、中等度から重度のI型、III型、およびIV型の小児患者を対象に、パミドロン酸の中止の効果を検討した。対照試験では、年齢、OIの重症度、およびパミドロネート治療期間について12組の患者をマッチさせた。パミドロネートは各ペアの1例で中止され、他のペアは治療を継続した。観察研究では、38人のOI患者を調べた(平均年齢、13.8歳)。介入は2年間のパミドロネート治療の中止であった。その結果、治療中止後も骨量増加は継続するが、腰椎aBMDは健常者よりも増加が少ないことが示された。これらの影響の大きさは成長依存性である。

Bellurら(2016)は、縦断的に研究したOI患者540人のコホートにおいて、帝王切開が出生時骨折率に影響を及ぼすかどうか、およびOIの出生前診断が出産方法の選択に影響を及ぼすかどうかを検討する研究を行った。同博士らは、OI型(166200)、III型(259420)、およびIV型の個人間で、出生時の自己申告による骨折率を比較した。他の共変量を考慮すると、出生時骨折率は、分娩が経腟分娩か帝王切開かに基づいて差がなかった。出生時体重の増加は、分娩方法に関わらず骨折のより高いリスクを与えた。子宮内骨折、OIの母体歴、骨盤位は帝王切開を選択する強力な予測因子であった。著者らは、帝王切開はOIにおける骨折予防の唯一の目的ではなく、他の母体または胎児の適応でのみ行うべきであると推奨した。

マッピング

軽度のOIを有する10家系を研究するために、Tsipourasら(1985)は、7番染色体上にあることが知られているα-2(I)コラーゲン遺伝子(COL1A2)と関連する3つのRFLPを用いた。IV型OIの4家系は密接な連鎖を示し、θ0.0で最大lod = 3.91であった。6つのOI型I家系は、θの高値で非常に低い陽性ロッドスコアを示した。同じ研究で報告されたFalkら(1986)は、IV型OIとα-2(I)プロコラーゲン遺伝子のRFLPとの間に連鎖を認めた。

異質性

Kamoun-Goldratら(2008)は、血縁アルジェリア人家系の父親と息子で、IV型OIの典型的な特徴はあるが、この疾患の経過は改善している:成長中に完全に改善した長骨の重度の修飾。両者とも青色強膜を有し、息子は象牙質形成不全症であった。この疾患はCOL1A1またはCOL1A2遺伝子と分離せず、DHLPC分析およびcDNA配列決定によりこれらの遺伝子のコード配列における突然変異は同定されず、ノーザンブロット分析はコラーゲンI mRNAの量的または質的異常を示さなかった。配列決定はCRTAP (605497)遺伝子の変化の証拠を示さず、父親と息子はLEPRE1遺伝子(610339)を囲むマーカーに対してヘテロ接合であった。Kamoun-Goldratら(2008)は、父親および息子の染色体11q23.3-q24.1上のマーカーD11S4127とD11S4094との間のホモ接合性の高い一致領域を同定した。

分子遺伝学

OI IV型の小児において、Mariniら(1989)はCOL1A1遺伝子の突然変異(120150.0012)を同定した。de Vriesおよびde Wet (1986)および120150.0003も参照のこと。

OI IV型の患者において、Wenstrupら(1988)はCOL1A2遺伝子(120160.0004)の変異を同定し、これにより三重らせんドメインに沿った翻訳後修飾が増加した。

リファレンス

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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