目次
コルネリア・デランゲ症候群5型
コルネリア・デランゲ症候群5型群
概要
Cornelia de Lange症候群-5(CDLS5)がXq13染色体上のHDAC8遺伝子(300269)の突然変異によって引き起こされるという証拠があるため、このエントリーでは数字記号(#)を使用する。
説明
Cornelia de Lange症候群は、複数の系統に影響を及ぼす奇形を特徴とする臨床的に不均一な発達障害である。罹患者には、異形顔貌、口蓋裂、四肢遠位部欠損、成長遅延、発達遅延がみられる。患者の約60%は染色体5p13上のNIPBL遺伝子(608667)に変異を有し(CDLS1; 122470)、患者の約4～6%はX連鎖SMC1A遺伝子(300040)に変異を有する(CDLS2; 300590)(Musioら、2006、Hoppman-Chaneyら、2012によるまとめ)。
一般的な表現型の記述およびCornelia de Lange症候群の遺伝的不均一性の考察については、122470を参照のこと。
臨床的特徴
Kaiserら(2014)は、CDLS5を有する35人の臨床的特徴を報告した。多くの特徴は、出生後発育遅延(28%)、小頭症(29%)、難聴(59%)、胃食道逆流(67%)、摂食困難(86%)、心臓欠損(36%)、泌尿生殖器奇形(44%)、知的障害(100%)など、典型的なCDLSで観察されたものと類似していた。また、頭蓋顔面の特徴としては、短頭症(70%)、弓状眉毛(88%)、シノフリー(90%)、長いまつ毛(45%)、鼻梁陥凹(45%)、前捻鼻孔(76%)、長い好気性(57%)、口角下転(57%)、小さな広く間隔をあけた歯(61%)、小顎症(59%)、口唇裂を伴わない口蓋裂(18%)などが一般的であった。ほとんどの患者は手足も小さかった。典型的なCDLSではみられなかった独特の特徴は、泉門閉鎖遅延(50%)、眼球多眼症(47%)および/または遠隔眼角症(64%)、上眼瞼の蹄状形成(46%)、球鼻尖(66%)、歯の異常(50%)、および炎症性母斑(58%)であった。女性突然変異キャリアは、男性よりも影響を受けなかったか、またはあまり重度の影響を受けず、ほとんどが歪んだX-不活性化の徴候を示した。
Kaiserら(2014)が報告した35例を含む報告されたCDLS5患者46例の臨床的特徴を検討したところ、MordauntとMcLauchlan (2015)は広範囲の重症度があると指摘した。知能障害は軽度から重度まで様々であった。小手足、小指、中手骨奇形が多かったが、四肢欠損は全例に記載されていなかった。この疾患の他の型と比較して、CDLS5では増殖の影響は少ないようであった。
CDLSのレビューにおいて、Boyleら(2015)は、CDLS5の患者は他の病型の患者と類似した特徴を有するが、大泉門の閉鎖の遅延、眼瞼のフードを伴う多眼症、幅広い鼻、よく形成された好中球および上唇、歯の異常を有する傾向があることを指摘した。罹患女性突然変異キャリアと非罹患女性突然変異キャリアの両方が報告されている。
臨床的変動
Harakalovaら(2012)は、男性7例が重度の知的発達障害を有し、女性7例がより軽度の表現型を示した5世代オランダ人家系を報告した。男性は、精神遅滞、体幹肥満、女性化乳房、性腺機能低下症、低身長、小手、および小さな頭、小さな耳、顕著な眼窩上隆起、深く位置する眼、高い頬骨、広い鼻先、鼻翼のやや下の柱、薄い上部疣贅、後爪を特徴とする典型的な顔を有していた。どの男性も自立して生活することはできなかった。女性キャリアは、高頬骨および広い鼻先を含む学習障害および認識可能な顔貌を有していた。また、男性2名、女性1名では学習上の問題があり、付加的な特徴は認められなかった。このファミリーのＸ染色体エキソームの次世代シークエンシングにより、Harakalovaら(2012)はHDAC8遺伝子(300269.0001)の変異を同定した。女性キャリアは、突然変異対立遺伝子の優先的サイレンシングを伴う複合X不活性化を示した。
遺伝
Harakalovaら(2012)が報告した家系におけるCDLS5の伝達パターンはX連鎖優性遺伝と一致していた。
マッピング
重度の知的発達障害を分離するオランダの大家系の連鎖解析により、Harakalovaら(2012)は染色体Xq (マーカーDXS983での最大lodスコア4.93)との連鎖を見出した。候補領域はDXS983とDXS986の間の染色体Xq11‐q22に微細マッピングされた。
分子遺伝学
Cornelia de Lange症候群に類似した重度の知的発達障害を有する大家系の罹患者において、Harakalovaら(2012)はHDAC8遺伝子のスプライス部位突然変異を同定した(300269.0001)。
Deardorffら(2012)は、Cornelia de Lange症候群患者154例を対象に、HDAC8遺伝子の変異をスクリーニングした。HDAC8は脊椎動物のSMC3(606062)脱アセチル化酵素をコードする。これらの個体は、NIPBL、SMC1A、およびSMC3、ならびにRAD21(606462)、STAG2(300826)、ESCO1(609674)、ESCO2(609353)、およびMAU2(614560)の突然変異に対して陰性であった。同博士らは、HDAC8における4つのde novoミスセンス突然変異と1つのde novoナンセンス突然変異を同定した(300269.0002～300269.0006)。さらに、1人の家族性突然変異が男児、軽度に罹患した姉、および彼の罹患していない母親で同定され、そこでは突然変異対立遺伝子は彼女の血中で不活性化された。この変異は非血縁女児におけるde novo変異の一つでもあった。民族的に一致した対照染色体290個体、または1000ゲノムプロジェクトの629個体では、突然変異は見られなかった。
少数であり、ランダムなＸ染色体不活性化のために女性では臨床的特徴が様々であったにもかかわらず、Deardorffら(2012)が報告した5人の患者は、NIPBL (古典的Cornelia de Lange症候群)の突然変異によって引き起こされたものと一致する成長、認知、および顔の特徴を示した。発現研究およびＸ染色体不活性化研究の両方で、HDAC8突然変異を有する雌の血液中で正常対立遺伝子に向かって完全な歪みが実証され、突然変異に対する強い選択を示した。免疫ブロット法では、ミスセンス突然変異を有する半接合の男児のリンパ芽球様細胞株、ならびに突然変異対立遺伝子を発現するように溶解した雌の皮膚線維芽細胞において、最小HDAC8蛋白質発現が示され、各症例における蛋白質不安定性が示された。これと一致して、アセチル化SMC3の評価は、両方の細胞系でレベルの増加を示した。
CDLSの特徴と重複する表現型を有する586人の国際コホートにおいて、Kaiserら(2014)は、発端者25人(4%)がHDAC8遺伝子に突然変異を有することを明らかにした。さらに、CDLSの診断が考慮されなかった7人が、エキソム配列決定によってHDAC8突然変異を有することが見出された。新規に23の変異が生じ、4家系が変異の母系遺伝を示し、7家系では遺伝パターンを確認できなかった。一連の突然変異型があり、機能研究では、脱アセチル化酵素活性の消失は様々であり、完全消失から残存活性50%以上の保持までの範囲であった。
リファレンス
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- Kaiser, F. J., Ansari, M., Braunholz, D., Gil-Rodriguez, M. C., Decroos, C., Wilde, J. J., Fincher, C. T., Kaur, M., Bando, M., Amor, D. J., Atwal, P. S., Bahlo, M., and 73 others. Loss-of-function HDAC8 mutations cause a phenotypic spectrum of Cornelia de Lange syndrome-like features, ocular hypertelorism, large fontanelle and X-linked inheritance. Molec. Genet. 23: 2888-2900, 2014. [PubMed: 24403048, images, related citations] [Full Text]
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- Musio, A., Selicorni, A., Focarelli, M. L., Gervasini, C., Milani, D., Russo, S., Vezzoni, P., Larizza, L. X-linked Cornelia de Lange syndrome owing to SMC1L1 mutations.Nature Genet. 38: 528-530, 2006. [PubMed: 16604071, related citations] [Full Text]
この記事の筆者
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この記事の筆者：仲田洋美（医師）
