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高齢出産。ダウン症候群(21トリソミー)など染色体異常をはじめとする赤ちゃんの障害が増えるとかよく聞きますが、その他の問題はどうでしょうか?実は、染色体異常によらない赤ちゃんの先天異常や死産も増加します。
また、男性側の加齢は遺伝子異常につながります。詳しくはこちらのページからご確認ください。
高齢出産|母体高齢が妊娠に及ぼす影響
はじめに
実は、女性がいくつになったら生殖年齢として高齢なのかについての普遍的な定義はありません。
たとえばダウン症候群(21トリソミー)のお子さんが生れるという反応を誘発するために、ある値以上の強さを有する必要があるのならば、その年齢は閾値(しきいち)とよばれることになるでしょう。しかし、ダウン症候群(21トリソミー)のお子さんが生れる母体年齢自体は20歳から45歳オーバーまで連続的に報告されています。ゆえに、ダウン症候群(21トリソミー)などの染色体異常(異数性:染色体の数が異常になる。ダウン症候群(21トリソミー)では通常21番染色体が2本のところ3本となることで発症します)と母体高齢化(高齢出産)の問題は閾値効果としてではなく、連続的なものとして生じていることが明らかであり、そのために「高齢」出産の高齢とはという定義自体が普遍的に、つまり世界各国どの地域どの個人でも同じ定義を持つという風に定まらないのです。
特に母体年齢が30代半ば以降になると、年齢が上がるにつれて受胎能は明らかに低下し、妊娠した女性は妊娠合併症のリスクが高くなることが報告されています。
しかし、一般的に45歳以上の女性や50歳以上の女性であってもそのほとんどの女性たちの妊娠転帰は良好で、妊娠や育児の身体的・情緒的ストレスに対処できることが報告されています。女性の年齢が妊娠に及ぼす影響については、このページでお伝えします。父親の高齢における妊娠管理に関連した問題点については、別のページでお伝えいたします。
ダウン症が生じる生物学的メカニズム:詳細解説
染色体と卵子形成のしくみ
ダウン症(21トリソミー)が生じるメカニズムを理解するためには、まず染色体と卵子形成のプロセスについて知る必要があります。
私たち人間の体細胞は通常46本(23対)の染色体を持っています。この中の21番目の染色体が通常2本のところ3本になることで、ダウン症候群が発生します。
女性の卵子は胎児期(受精後約5ヶ月の時点)に「減数分裂」というプロセスを開始しますが、この第一減数分裂は一旦中断され、何十年も「休眠状態」となります。そして排卵の直前になって初めて減数分裂が再開され、卵子が完成します。
年齢による染色体分配ミスのメカニズム
高齢になるほどダウン症のリスクが上昇する主な理由は、以下の3つのメカニズムによるものです:
1. 長期休眠による染色体の劣化
卵子の元となる卵母細胞は、女性が胎児のときに既に形成され、その後数十年間「休眠状態」で保存されます。この間、時間の経過とともに以下のような問題が生じます:
- コヒーシンの劣化:染色体をペアで保持するタンパク質(コヒーシン)が徐々に劣化し、染色体の分配時にミスが起きやすくなります。これは、古い輪ゴムが弾力を失って切れやすくなるのに似ています。
- 紡錘体の機能低下:減数分裂時に染色体を引っ張る「紡錘体」という構造の機能が加齢とともに低下します。これにより染色体の不均等な分配(不分離)が起こりやすくなります。
2. 細胞内環境の変化
高齢化に伴い卵母細胞内では以下のような変化が起こります:
- ミトコンドリア機能の低下:細胞のエネルギー工場であるミトコンドリアの機能が低下し、正確な染色体分配に必要なエネルギーが不足します。
- 酸化ストレスの蓄積:長年の代謝活動により生じる活性酸素種(ROS)が卵母細胞内に蓄積し、DNAや細胞内タンパク質に損傷を与えます。
- テロメアの短縮:染色体の末端部分(テロメア)が加齢とともに短くなり、染色体の安定性と複製精度に影響を与えます。
3. 細胞の修復能力の低下
年齢を重ねるにつれ、卵母細胞の修復システムにも変化が生じます:
- DNA修復機構の機能低下:染色体の損傷を修復する細胞内のシステムが加齢とともに効率を失います。
- チェックポイント機構の変化:細胞分裂における「品質管理」システムの機能が低下し、異常があっても分裂を止められなくなります。
染色体不分離のタイプ
ダウン症を引き起こす染色体不分離には、主に以下の2つのタイプがあります:
1. 第一減数分裂での不分離
最も一般的なタイプで、高齢妊娠で特に増加します。第一減数分裂時(排卵の直前に完了する分裂)に21番染色体のペアが適切に分離せず、片方の娘細胞に両方の染色体が移行してしまいます。
2. 第二減数分裂での不分離
受精直後に起こる第二減数分裂でも不分離が起こることがあります。この場合、姉妹染色分体(複製された染色体の半分)が適切に分離せず、余分な染色体が卵子に残ります。
母体年齢とダウン症発生率の関係
上記のメカニズムにより、母体年齢が上がるにつれてダウン症の発生率は指数関数的に増加します:
- 20代では1/1000~1/1500程度
- 35歳で約1/350
- 40歳で約1/85
- 45歳で約1/35
これは卵子が加齢による「時間的ダメージ」を蓄積するためで、男性の精子とは大きく異なります。精子は常に新しく作られるため、年齢による質の低下は卵子ほど顕著ではありません。
なぜすべての染色体ではなく21番染色体に特に問題が起きるのか
21番染色体はヒトの染色体の中で最も小さいものの一つであり、以下の特性により不分離が起きやすくなっています:
- 小さいサイズ:物理的に小さいため、紡錘体との接続が不安定になりやすい
- 遺伝子密度の低さ:他の染色体に比べて遺伝子の密度が低く、余分に存在しても胎児の発生を完全に阻害しない
- 組換え頻度の特性:減数分裂時の染色体間の組換えパターンが特殊で、不分離リスクが高まる
これらの要因が組み合わさることで、21番染色体のトリソミー(3本存在する状態)は他の染色体異常に比べて生存可能となり、出生時にも確認されるようになります。他の多くの染色体異常は妊娠初期に自然流産となるため、出生時には確認されません。
高齢出産における妊娠初期の問題点:ダウン症候群(21トリソミー)などの染色体異常の増加による流産
高齢女性は、若い女性と同じ妊娠合併症のリスクがありますが、一部の問題では年齢に応じてリスクが高くなります。
自然流産
高齢女性では自然流産の割合が増加することが報告されています。
流産はトリソミー(染色体が通常2本のところ3本ある)およびダイソミー(染色体が2本:正常)の両方ともがみられ、主に卵母細胞の質の低下に起因すると考えられていますが、子宮機能およびホルモン機能の変化も原因となっている可能性があります。大多数の流産は妊娠6~14週の間に起こります。
大規模なケースシリーズでは、病院で管理された自然流産の全体的な割合は約11%でした。流産した女性の80%のみが入院したと仮定すると、各年齢層における自然流産リスクの計算値は、 <30歳(12%)、30~34歳(15%)、35~39歳(25%)、40~44歳(51%)、≧45歳(93%)でした。
自然流産率に対する母体年齢の影響は、出産歴および過去の流産歴とは無関係でした。
ダウン症候群(21トリソミー)のリスクを評価するための臨床試験では、母体の年齢による36,000例を超える妊娠の妊娠転帰が分析されました。この臨床試験は、規模が大きいこと(結果の信憑性が高くなります)、完全な診療記録があることはよいのですが、女性たちは妊娠10~14週に登録されたため、流産の最も一般的な時期である超早期妊娠における流産は除外され、大きな囊胞性ヒグローマ(全身がむくんでいる)を有する胎児も除外されました。35歳未満、35~39歳、40歳以上の女性の妊娠10週以降の自然流産率は、それぞれ0.8%、1.5%、2.2%でした。
35歳以上の高齢女性における最終的な自然流産のリスクは、経膣超音波検査により胎児の心拍が見えてもなお高いものとなっています。つまり、胎児心拍が確認できたからといって安心できないということです。
148,000例を超える生殖補助医療ART妊娠を対象とした研究では、母体の年齢別にみた胎児心拍がみえた後7週以降のの流産率は、33歳未満(9.9%)、33~34歳(11.4%)、35~37歳(13.7%)、38~40歳(19.8%)、41~42歳(29.9%)、42歳以上(36.6%)と報告されています。流産の増加は枯死卵に限られていないことを示しています。
高齢出産と赤ちゃんの障害:染色体異常
自然流産、妊娠中絶、羊水穿刺、生児・死産児からの核型解析(染色体分析)では、女性年齢と染色体異数性のリスクは正の相関関係にあります。最も一般的な染色体異数性は常染色体トリソミーです。この観察の生物学的基礎は、卵母細胞が胎児期(受精後5か月)に第一減数分裂の中期に達し、排卵直前に卵母細胞が分裂するように刺激されるまで、中期で静止したままであることにあります。
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加齢に関連したミスは、分裂完了時に不均等な染色体産物につながる不分離のリスク(1本ずつを2本ずつに増やして4本にしてから分けるときに3本と1本になるとかのわけ間違いを不分離と言います)を増加させると考えられています。これらの加齢関連のミスは、卵子への累積酸化ストレス、成熟に利用可能な正常卵母細胞数が枯渇する、卵母細胞の染色体末端であるテロメアが短くなってしまうため染色体の複製に支障が出る、などが関連している可能性があります。
関連記事:テロメア
理論的には、染色体学的および形態学的に正常な胚の着床前選択は、着床を成功させ、妊娠の機会を増加させるとともに、染色体異常の児の出産を回避することができます。この手技により移植から除外される異数体胚の数が多いにもかかわらず、つまり、正常胚が移殖されているにもかかわらず、無作為化試験および対照研究のデータは、着床前の正常胚の選択が着床率も生児出生率も改善しないかわりに多胎妊娠率を減少させることを示しています。
染色体異常はNIPT(新型出生前診断)で分かります
年齢別ダウン症の子どもが生まれる確率
35歳を過ぎるとダウン症の子どもが生まれる確率が高いというお話を聞いたことがあるでしょう。実際にどれくらいの数字になるのか下の表にまとめてありますのでご確認ください。
出産時のママの年齢 | ダウン症の確率 |
---|---|
20歳 | 1/1450 |
32歳 | 1/750 |
33歳 | 1/570 |
35歳 | 1/350 |
37歳 | 1/200 |
38歳 | 1/150 |
40歳 | 1/85 |
42歳 | 1/55 |
45歳 | 1/35 |
47歳 | 1/30 |
49歳 | 1/25 |
ご覧の通り、年齢が高くなるとダウン症の子どもが生まれる確率は上がります。その理由は女性は生まれてきたときに一生分の卵子の元を持っており、年齢が上がるにつれて質が落ちてしまうためです。卵子の質を維持する方法はありません。
高齢出産と赤ちゃんの障害:遺伝子異常
生殖補助医療以外で、母体年齢が高齢であることが単一遺伝子疾患やエピジェネティックな要因に及ぼす影響に関するデータは殆どありません。疫学研究では、母親および父親の高齢と子供の自閉症スペクトラム障害のリスクとの関連が報告されていますが、自閉症の独立した危険因子として証明されているわけではありません。親の年齢は、潜在的な交絡因子を注意深く検討してきた大規模な集団ベースの出生コホートで検討すべき事柄です。
高齢出産と赤ちゃんの障害:先天奇形
母体の年齢が高くなるにつれて、先天異常児をもつリスクが高くなる可能性が指摘されています。歴史的に、母体の年齢が高くなるにつれて先天異常が増加するのは、母体の年齢が高くなるにつれて染色体異数性が増加することが認められ、異数性胎児と構造異常との関連が認められたためであるとされてきた。しかしながら、いくつかの解析により、女性の年齢とともに非染色体異常のリスクも増加することが示唆されている。特に心奇形は、染色体異数性とは無関係に母体年齢とともに増加することが観察されています。
米国National Birth Defects Prevention Study (NBDPS)
人種/民族、ボディマスインデックスBMI(肥満の指数)、葉酸内服の有無、妊娠、教育、喫煙、親の年齢差で調整した先天異常と母親の年齢との関連を評価した集団ベースのケースコントロール研究です。症例乳児20,377例、対照乳児8169例を対象とし、染色体異常または単一遺伝子障害が認められるか強く疑われる乳児を除外しています。25~29歳の女性の基準群と比較して40歳以上の女性の児は、いくつかのタイプの先天性の心臓の部分的欠損(aOR 2.2~2.9)、食道閉鎖(aOR 2.9、95% CI 1.7~4.9)、尿道下裂(aOR 2.0; 95% CI 1.4~3.0)、および頭蓋骨癒合(aOR 1.6,95% CI 1.1~2.4)のリスクが高いことが認められています。
FASTER試験
35歳未満、35~39歳、40歳以上の女性の出生児に対する主要な先天異常の割合は、それぞれ1.7、2.8、2.9%で、35歳未満の女性と比較した35歳以上の女性のオッズ比は1.4~1.7であり、この試験が大規模であることを考慮すると、著者らはオッズ比OR>2を臨床的に有意であると考えていて、これらの数学的に有意なORはいずれもこのレベルの臨床的意義に達していません。
世界中のその他の地域の結果は、これらの所見のすべてと一致しているわけではありません。矛盾する結果は、研究デザイン、症例定義、潜在的交絡因子の違いなどが原因となっている可能性があります。
高齢出産と赤ちゃんの障害:周産期死亡率
高齢出産と胎児死亡
世界中の大規模研究では、高齢女性(≧35歳)は若年女性と比較して死産のリスクが有意に高いことが一貫して報告されています。そうした研究のシステマティック・レビューとメタアナリシスからは、35歳を超える母親の年齢は若い女性と比較して死産のオッズが65%上昇する(OR1.65、95% CI 1.61-1.71)と算出されました。死産の相対リスクは、母親の年齢が高くなるにつれて増加しました。死産のリスク増加は妊娠約37週以降に最も顕著となっています。
高齢女性が経験する過剰な周産期死亡は、高血圧、糖尿病、分娩前出血、喫煙、多胎妊娠などの危険因子を調整した後でも、しばしば原因不明の非異常胎児死亡によるものが多いですが、先進国における死産の絶対リスクは、非常に高齢の妊産婦でも小さいものです。
FAQ
- ダウン症の流産率はどれくらいですか?
- ダウン症(21トリソミー)の胎児の多くは自然流産します。研究によると、妊娠初期に診断されたダウン症の胎児の約70~80%は自然流産するとされています。これは染色体異常による発育の問題が原因で、特に妊娠初期の流産リスクが高くなります。残りの20~30%が出産まで至る可能性があります。
- 高齢出産とは何歳からですか?
- 高齢出産の定義に普遍的な基準はありません。一般的に35歳以上の妊娠・出産を高齢出産と呼ぶことが多いですが、これは明確な閾値ではなく連続的なリスク増加の目安です。特に30代半ば以降から受胎能力は低下し、妊娠合併症のリスクが高まります。
- 高齢出産でダウン症の子どもが生まれる確率はどれくらいですか?
- 年齢によってリスクは上昇します。35歳で1/350、40歳で1/85、45歳で1/35の確率でダウン症のお子さんが生まれる可能性があります。これは女性が生まれた時に持っている卵子の質が年齢とともに低下するためです。
- 高齢出産で流産のリスクはどれくらい高まりますか?
- 年齢が上がるにつれて流産率は上昇します。30歳未満で約12%、30~34歳で15%、35~39歳で25%、40~44歳で51%、45歳以上では93%という報告があります。また胎児心拍が確認された後の流産リスクも、高齢女性では高くなります。
- 高齢出産では染色体異常以外の先天異常のリスクも高まりますか?
- はい、染色体異常のない先天異常のリスクも年齢とともに上昇する傾向があります。特に心臓の奇形、食道閉鎖、尿道下裂、頭蓋骨癒合などのリスクが40歳以上で高くなるという研究結果があります。
- 高齢出産と死産のリスクに関係はありますか?
- 35歳を超える妊婦は若い女性と比較して死産のリスクが約65%上昇するという報告があります。このリスクは母親の年齢が高くなるにつれて増加し、特に妊娠37週以降に顕著となります。ただし、先進国における死産の絶対リスクは高齢でも比較的小さいものです。
- 高齢出産のリスクを検査することはできますか?
- はい、新型出生前診断(NIPT)で母体から採血するだけで、ダウン症候群などの染色体異常を高い精度で検査できます。NIPTを受けた妊婦さんは安心感が大きく、それが悪阻の軽減にもつながるという報告もあります。
- 男性の年齢も胎児の異常に影響しますか?
- はい、男性側の加齢も胎児の遺伝子異常リスクに影響します。父親を原因とする赤ちゃんの遺伝子異常の積算リスクは母親の年齢によらず約1/600と報告されています。また、両親の高齢化は自閉症スペクトラム障害のリスク増加との関連も指摘されています。
- 高齢でも健康な赤ちゃんを産む可能性は高いですか?
- はい、45歳以上や50歳以上の女性でも、そのほとんどの妊娠転帰は良好であることが報告されています。現代の医療技術の進歩により、出生前診断などで早期にリスクを把握できるようになり、適切な管理により健康な赤ちゃんを産む可能性は高いと言えます。
高齢出産を考える方へのまとめ
高齢出産の現状
- ● 医療技術の進歩により、高齢でも安全に出産できる環境が整ってきています
- ● 35歳以上を「高齢出産」と呼びますが、これは明確な境界線ではなく、連続的なリスク変化の目安です
- ● 45歳以上や50歳以上の女性でも、多くの方が健康な赤ちゃんを出産しています
知っておきたいリスクと対策
- ● 年齢とともに染色体異常(ダウン症など)のリスクは上昇します
35歳:1/350、40歳:1/85、45歳:1/35 - ● 流産リスクも年齢とともに上昇します
30歳未満:約12%、35~39歳:25%、40~44歳:51% - ● NIPT(新型出生前診断)により、母体から採血するだけで染色体異常を高精度で検査できます
- ● 検査で安心感を得ることで、妊娠中の悪阻も軽減されるという報告もあります
高齢出産のメリット
- ● 社会経験や経済的な余裕があり、落ち着いた環境で子育てができます
- ● キャリア形成との両立がしやすくなります
- ● 人生経験を積んだ分、精神的にも成熟して子育てに臨めます
- ● 医学的な知識を持った上で計画的に妊娠・出産に取り組めます
次にすべきこと
- ● 妊娠前から葉酸摂取など、健康管理に気を配りましょう
- ● 妊娠を希望する方は、まず産婦人科専門医に相談しましょう
- ● 出生前診断について正しい知識を得ることで、不安を軽減できます
- ● ご夫婦で十分に話し合い、情報を共有することが大切です
専門家からのアドバイス
- ● 高齢だからこそ、計画的な妊娠と早期からの医学的ケアが重要です
- ● リスク管理は人生のあらゆる場面で必要なものです
- ● 出生前診断は不安を軽減し、情報に基づいた選択をするための手段です
- ● お子さんについての選択はご夫婦が主体的に行うべきものです
当クリニックでは出生前診断のエキスパートである臨床遺伝専門医が、高齢出産に関する不安や疑問に対して専門的な立場からサポートいたします。最新のNIPT技術を厳選して採用し、皆様のマタニティライフを安心かつ快適にするお手伝いをいたします。お気軽にご相談ください。