この記事の筆者：仲田洋美（医師）
低血糖症糖新生異常遺伝子検査（NGSパネル）｜ミネルバクリニック
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糖新生異常による低血糖症とは
糖新生異常による低血糖症は、体内で糖を新たに作り出す「糖新生」という代謝経路に障害がある遺伝性疾患です。糖新生は、絶食時や運動時など血糖が低下した際に、肝臓や腎臓で乳酸やアミノ酸、グリセロールなどから新たにブドウ糖を作り出す重要な代謝経路です。
この経路に関わる酵素に先天的な異常があると、長時間の絶食や感染症などをきっかけに重篤な低血糖と乳酸アシドーシスを引き起こすことがあります。特に乳幼児期に発症することが多く、早期診断と適切な管理が重要です。
糖新生は、空腹時の血糖値維持に不可欠な代謝経路です。食事から摂取した糖質は2～3時間しか持たないため、絶食時には肝臓と腎臓で糖新生が行われ、脳など重要な臓器へのエネルギー供給を維持しています。一晩の絶食中、糖新生の約90％が肝臓で、残り10％が腎臓で行われます。この経路に障害があると、絶食により急速に低血糖に陥る可能性があります。
症状と病態
糖新生異常による低血糖症の主な症状は、長時間の絶食後や感染症時の低血糖発作です。症状の重症度は原因遺伝子や発症年齢によって異なりますが、適切に管理しないと生命を脅かす重篤な状態になることがあります。
主要症状
- 重篤な低血糖（血糖値が40mg/dL以下）
- 乳酸アシドーシス（乳酸の蓄積による代謝性アシドーシス）
- 肝腫大（肝臓の腫れ）
- けいれん発作
- 意識障害
- 発汗、動悸、手の震え（交感神経症状）
- 頭痛、目のかすみ、異常行動（中枢神経症状）
発症のきっかけ
糖新生異常による低血糖症は、普段は無症状で経過することも多いですが、以下のような状況で症状が出現します：
- 長時間の絶食（夜間の絶食、朝食を抜いた場合など）
- 感冒などの発熱性疾患
- 嘔吐・下痢による食事摂取不良
- 激しい運動後
- 手術や麻酔
年齢による特徴
発症年齢は原因遺伝子によって異なります：
- 乳児期発症型：生後数ヶ月から1歳半頃に発症することが多く、重症な低血糖発作を繰り返すことがあります
- 小児期発症型：1歳半以降に発症し、感冒時や絶食時に低血糖を起こします
- 成人期発症型：一部の遺伝子変異では成人期まで無症状で経過することもあります
合併症と予後
適切な管理が行われない場合、以下のような合併症が起こる可能性があります：
- 低血糖発作の反復による脳障害
- 発達遅滞
- てんかん
- 成長障害
- 肝機能障害
しかし、早期に診断され適切な食事管理（頻回の食事、コーンスターチの投与など）が行われれば、正常な発達と成長が期待できます。年齢とともに症状が軽快する傾向があり、多くの患者さんは成人期には低血糖発作の頻度が減少します。
遺伝形式と原因遺伝子
糖新生異常による低血糖症は、糖新生経路に関わる酵素をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。ほとんどの場合、常染色体劣性（潜性）遺伝形式をとります。
常染色体劣性（潜性）遺伝
両親がともに変異遺伝子を1つずつ持つ保因者（キャリア）の場合、子どもが発症する確率は25％、保因者となる確率は50％、正常遺伝子のみを持つ確率は25％です。保因者は通常無症状です。
糖新生経路の主要酵素
糖新生には4つの重要な酵素が関わっており、それぞれが遺伝性低血糖症の原因となります：
- FBP1遺伝子（フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ1）：糖新生の律速酵素の一つで、最も頻度の高い糖新生異常症の原因遺伝子です
- PC遺伝子（ピルビン酸カルボキシラーゼ）：糖新生の最初のステップを触媒する重要な酵素です
- PCK1遺伝子（細胞質型ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）：糖新生の重要な調節ステップを担います
- PCK2遺伝子（ミトコンドリア型ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）：ミトコンドリア内で糖新生に関わります
当検査パネルでは、これらの糖新生に関わる4つの重要な遺伝子を対象としています。これにより、遺伝性低血糖症の主要な原因を効率的にスクリーニングすることが可能です。
ミネルバクリニックの低血糖症糖新生異常遺伝子パネル検査の特徴
「低血糖症糖新生異常 NGSパネル検査」とは、現在糖新生異常による低血糖症の原因として報告されている4つの遺伝子に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、糖新生異常による低血糖症に関連する4遺伝子を一度に調べられる「低血糖症糖新生異常 NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関で糖新生異常による低血糖症の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、糖新生異常による低血糖症に関係するとされる4つの遺伝子を一度に調べられる「低血糖症糖新生異常 NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行える糖新生異常による低血糖症の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「低血糖症糖新生異常 NGSパネル検査」の場合、4つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状から糖新生異常による低血糖症を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「低血糖症糖新生異常 NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な4つの原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「低血糖症糖新生異常 NGSパネル検査」では、糖新生異常による低血糖症に関係するとされる4種類の遺伝子（FBP1、PC、PCK1、PCK2）をまとめて検査します。
「低血糖症糖新生異常 NGSパネル検査」は、糖新生異常による低血糖症の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【遺伝性低血糖症の個人歴または家族歴のある方】に
「低血糖症糖新生異常 NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・乳幼児期から小児期に繰り返す低血糖発作がある方
・絶食時や感染症時に重篤な低血糖を起こす方
・低血糖に加えて乳酸アシドーシスがある方
・肝腫大を伴う低血糖がある方
・けいれん発作や意識障害を伴う低血糖がある方
・糖原病など他の代謝性疾患が疑われる方
・糖新生異常による低血糖症の家族歴がある方
・血縁者に原因不明の乳幼児死亡がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、糖新生異常による低血糖症の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、頻回の食事、コーンスターチの投与、絶食の回避など、適切な食事管理を行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・他の代謝性疾患との鑑別
・適切な食事管理プログラムの立案
・低血糖発作の予防策の確立
・コーンスターチなど特殊ミルクの適応判断
・発熱時や手術時の管理方針の決定
・低血糖による脳障害の予防
・成長・発達の最適化
・疾患の進行予測と長期的な管理計画の立案
・合併症の早期発見と管理
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、常染色体劣性遺伝のため、兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
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FBP1, PC, PCK1, PCK2 ( 4遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・FBP1遺伝子：
フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ1（FBPase）をコードする遺伝子。糖新生の律速酵素の一つで、フルクトース-1,6-ビスリン酸をフルクトース-6-リン酸に変換する反応を触媒します。この遺伝子の変異により、FBPase欠損症が引き起こされます。FBPase欠損症は糖新生異常症の中で最も頻度が高く、絶食やグリコーゲン枯渇時に重篤な低血糖と乳酸アシドーシスを引き起こします。普段は無症状ですが、長時間の絶食や感染症をきっかけに急激に症状が出現することが特徴です。・PC遺伝子：
ピルビン酸カルボキシラーゼをコードする遺伝子。ミトコンドリア内でピルビン酸をオキサロ酢酸に変換する糖新生の最初のステップを触媒します。この酵素は糖新生だけでなく、TCAサイクルの中間代謝産物の補充（アナプレローシス）にも重要な役割を果たします。PC欠損症は非常に稀ですが、新生児期から重篤な乳酸アシドーシス、低血糖、発達遅滞、けいれんなどを引き起こします。・PCK1遺伝子：
細胞質型ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK-C）をコードする遺伝子。オキサロ酢酸をホスホエノールピルビン酸（PEP）に変換する糖新生の重要な調節ステップを触媒します。主に肝臓と腎臓で発現し、糖新生の律速酵素として機能します。PCK1の異常は糖新生障害による低血糖を引き起こし、肝腫大や発達遅滞を伴うことがあります。・PCK2遺伝子：
ミトコンドリア型ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK-M）をコードする遺伝子。PCK1と同様にオキサロ酢酸をPEPに変換しますが、ミトコンドリア内で機能します。PCK2はミトコンドリアからのカタプレローシス（TCAサイクル中間代謝産物の流出）に重要な役割を果たします。PCK2欠損症は非常に稀ですが、重篤な代謝性アシドーシスと低血糖を引き起こすことが報告されています。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度平均20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、4つの糖新生関連遺伝子のみを対象としています。これらの遺伝子以外にも糖新生に関わる酵素は存在し、また低血糖の原因は糖新生異常以外にも多数あります（糖原病、高インスリン血症、内分泌疾患など）。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 乳幼児期から小児期に繰り返す低血糖発作がある方、特に絶食時や感染症時に重篤な低血糖を起こす方におすすめします。低血糖に加えて乳酸アシドーシスや肝腫大がある場合、けいれん発作や意識障害を伴う場合は、糖新生異常による低血糖症の可能性が高くなります。また、家族に同様の症状がある場合も検査をご検討ください。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 糖原病との違いは何ですか？
- 糖原病はグリコーゲンの代謝に関わる酵素の異常により発症し、グリコーゲンが組織に蓄積する疾患です。一方、糖新生異常は糖を新たに作り出す経路の異常であり、グリコーゲンの蓄積は認められません。両者とも低血糖を引き起こしますが、病態が異なります。当検査により原因遺伝子を特定することで、より正確な診断が可能になります。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- 糖新生異常による低血糖症は常染色体劣性遺伝のため、患者さんのご両親は保因者です。兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。将来子どもを持つことを考えている兄弟姉妹は、保因者診断を受けることで家族計画に重要な情報を得られます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- この検査パネルでは4つの糖新生関連遺伝子のみを対象としています。検査で病原性変異が検出されなくても、他の原因遺伝子や糖原病、高インスリン血症など他の疾患の可能性があります。臨床症状と血液検査に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 常染色体劣性遺伝のため、患者さんのお子さんは必ず保因者となります。パートナーが保因者でない場合、お子さんが発症することはありません。パートナーも保因者の場合、お子さんが発症する確率は25％です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- 糖新生異常による低血糖症の治療はどのように行われますか？
- 現在のところ根本的な治療法はありませんが、頻回の食事（3～4時間ごと）、コーンスターチの投与（夜間の血糖維持）、絶食の回避などの食事管理が中心となります。急性期にはブドウ糖の静脈内投与や代謝性アシドーシスの補正が必要です。適切な管理により、多くの患者さんは正常な発達と成長が期待できます。
- 予後はどうですか？
- 早期に診断され適切な食事管理が行われれば、予後は良好です。年齢とともに症状が軽快する傾向があり、成人期には低血糖発作の頻度が減少します。ただし、低血糖発作の反復により脳障害が起きると、発達遅滞やてんかんなどの後遺症が残る可能性があります。早期診断と適切な管理が予後改善の鍵となります。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では臨床的に重要な4つの糖新生関連遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
